Seguridad de los antihelmínticos en animales

La mayoría de los antihelmínticos tienen amplios márgenes de seguridad (es decir, la dosis que se puede administrar a un animal sin causar efectos adversos es muy superior a la dosis recomendada).

El amplio margen de seguridad de los antihelmínticos benzimidazoles se debe a su mayor afinidad selectiva por la beta tubulina parasitaria que por la beta tubulina de mamíferos. No obstante, esta toxicidad selectiva no es absoluta; algunos efectos tóxicos basados en la actividad antimitótica (teratogenicidad o embriotoxicidad) pueden presentarse en algunas especies diana.

Se cree que los efectos teratogénicos de los benzimidazoles se deben a la alteración de los microtúbulos y, por lo tanto, de la formación del huso mitótico y la división celular en el feto en desarrollo. Las malformaciones más comunes incluyen encefalocele, meningocele, hidrocefalia y fusiones o ausencias vertebrales. Como resultado de estos efectos, la administración de algunos benzimidazoles (por ejemplo, albendazol) está contraindicada en las primeras etapas de la preñez, sobre todo en ovejas.

En comparación con los benzimidazoles, el índice de seguridad (SI; la relación entre la exposición máxima a un fármaco que no induce toxicidad y la exposición que produce eficacia) no es tan amplio para el levamisol (SI = 4-6) ni para la mayoría de los compuestos activos contra los trematodos hepáticos (SI = 3-6). En los mamíferos, la toxicidad por levamisol se produce con más frecuencia que la de los benzimidazoles, aunque los signos clínicos de toxicidad son poco habituales a menos que se exceda la dosis terapéutica normal. La toxicidad por levamisol en el animal hospedador es, en gran medida, una extensión de su efecto antiparasitario (es decir, signos colinérgicos como salivación, temblores musculares, ataxia, incontinencia urinaria, defecación y colapso).

En la intoxicación letal por levamisol, la causa inmediata de la muerte es la asfixia por insuficiencia respiratoria. El sulfato de atropina puede aliviar estos signos clínicos. El levamisol puede ocasionar cierta inflamación en el lugar de inyección SC, que por lo general es pasajera. La toxicidad aumenta si se administran al mismo tiempo otros fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, organofosforados).

Debido a su baja absorción intestinal, las tetrahidropirimidinas tienen un alto margen de seguridad. Los efectos adversos (vómitos en perros y gatos) son raros. La toxicidad aumenta cuando se usan simultáneamente otros fármacos colinérgicos (p. ej., levamisol, organofosforados).

Las lactonas macrocíclicas no suelen afectar negativamente a los mamíferos. El SI de las lactonas macrocíclicas suele ser amplio; sin embargo, tanto la abamectina como la moxidectina están contraindicadas en terneros y potros <4 meses de vida, respectivamente, debido a los estrechos márgenes de seguridad de estas especies. Por otra parte, una administración única de aproximadamente 10 veces la dosis terapéutica recomendada o bien una administración múltiple de 3 veces la dosis terapéutica recomendada no tienen ningún efecto secundario en los animales hospedadores sanos.

La inocuidad en los mamíferos parece depender de la actividad de la glucoproteína P en la barrera hematoencefálica. La deficiencia de la glucoproteína P en ciertos animales disminuye la capacidad de bombear avermectinas, milbemicinas y otros fármacos a través de las membranas celulares. El efecto neto es un aumento en la biodisponibilidad sistémica, ya que los animales deficientes en glucoproteína P no pueden expulsar activamente las lactonas macrocíclicas del sistema nervioso central ni procesarlas de manera eficiente. Esto disminuye la capacidad de redistribuir, metabolizar y excretar lactonas macrocíclicas, así como fármacos antineoplásicos, opioides, acepromacina, digoxina y ondansetrón, dando lugar a una toxicidad con lo que se consideraría una dosis normal en la mayoría de los animales.

La depresión del sistema nervioso central se reconoció por primera vez en collies puros y mestizos tras la administración de lactonas macrocíclicas y desde entonces se ha informado en razas de ganado vacuno (Murray Grey) y en perros individuales de diversas razas. Se observaron signos neurológicos (reacciones idiosincrásicas) que incluyeron depresión, debilidad muscular, ceguera, coma y muerte cuando se administraron dosis altas.

Se ha observado susceptibilidad a la toxicidad del sistema nervioso central tras la administración de avermectinas en perros de raza collie. La glucoproteína P es la proteína que impide que las avermectinas penetren en la barrera hematoencefálica. Se ha identificado un defecto en el gen de la glucoproteína P en estos perros y también en algunos pastores australianos, pastores ingleses y pastores de Shetland.

En la actualidad, se dispone de pruebas genéticas para identificar a los perros susceptibles a la toxicidad por ivermectina. Si bien esta susceptibilidad específica de la raza puede depender de diferentes factores relacionados con la farmacocinética (dosis, vía de administración, formulaciones de fármacos, etc.), se debe evitar el uso extraoficial de formulaciones de lactonas macrocíclicas destinadas a otras especies animales en perros.  

El uso de selamectina es seguro en collies sensibles a la ivermectina. Se evaluó la selametina en perros y gatos con dosis 10 veces superiores a las recomendadas y no se observaron reacciones adversas. La oxima de milbemicina es bien tolerada en perros, incluidos los collies. Estas lactonas macrocíclicas no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Los derivados del aminoacetonitrilo se dirigen a un receptor específico de nematodos ausente en mamíferos y otros organismos. Debido a este modo de acción específico, el monepantel tiene un perfil de seguridad muy favorable. El monepantel se ha administrado a corderos en dosis hasta 30 veces superiores a la dosis recomendada sin efectos adversos. Además, la administración oral repetida de monepantel a 3 veces la dosis recomendada cada 5 días durante un ciclo reproductivo completo no se asoció con ningún efecto adverso relacionado con el tratamiento sobre el rendimiento reproductivo de los carneros u ovejas o sobre la viabilidad de sus crías, y fue sistémicamente muy bien tolerado.

El emodepside parece tener una toxicidad aguda baja en diversas especies de animales de laboratorio cuando se administra por diferentes vías. Aunque los signos clínicos evidentes de toxicidad incluyen una función neurológica y respiratoria deprimida, solo se producen en dosis muy superiores a la dosis terapéutica recomendada en gatos. Se toleró bien el tratamiento repetido con 3 veces la dosis terapéutica en gatas gestantes y lactantes, por lo que no se deben esperar efectos adversos sobre la función reproductiva de las madres ni sobre la salud de los gatitos cuando el producto se administra con la dosis recomendada. La seguridad en perros se estableció solo para cachorros de al menos 12 semanas de vida.

La combinación de derquantel y abamectina no produjo efectos clínicos adversos en ovejas y corderos en condiciones de campo, aparte de los informes habituales de tos leve y transitoria.

Dado que las salicilanilidas, los fenoles sustituidos y las amidas aromáticas son desacopladores de la fosforilación oxidativa, sus IS son menores que los de muchos otros antihelmínticos. Sin embargo, son seguros si se utilizan siguiendo las indicaciones. Los efectos adversos se presentan con mayor frecuencia en animales sometidos a estrés grave, con deficiencias nutricionales o metabólicas, o con infecciones parasitarias graves. Se puede observar anorexia leve y heces blandas después del tratamiento con las dosis recomendadas. Las dosis altas pueden provocar ceguera, hipertermia, convulsiones y muerte, que son los signos clásicos de un desacoplamiento de la fosforilación.