Los fármacos antihelmínticos deben ser selectivamente tóxicos para el parásito, en general ya sea mediante la inhibición de procesos bioquímicos que son vitales para el parásito (pero ausentes en el hospedador o no vitales para él) o mediante la interferencia en la adecuada coordinación neuromuscular del parásito. La potencia de la mayoría de los antihelmínticos depende de su afinidad por un receptor específico, pero también de las propiedades cinéticas que facilitan el logro de concentraciones eficaces del fármaco en el sitio de acción.
Existe una sólida relación entre la farmacocinética (que determina la exposición al fármaco en el sitio donde se encuentra el parásito) y la farmacodinámica (efecto del fármaco según un modo de acción específico). Por lo tanto, comprender la relación farmacocinética-farmacodinámica de los fármacos más comunes es fundamental para optimizar su uso en el control de parásitos helmintos. Aunque el modo de acción preciso de muchos antihelmínticos no se comprende por completo, sus sitios de acción y mecanismos bioquímicos son en general conocidos.
Los helmintos parásitos deben mantener un lugar de alimentación apropiado, y los nematodos y trematodos necesitan ingerir activamente y desplazar alimentos a través de su tracto digestivo para conservar un estado energético adecuado; los procesos digestivos y reproductivos requieren una adecuada coordinación neuromuscular. Los parásitos también deben mantenerse en homeostasis pese a las reacciones inmunitarias del hospedador. La base farmacodinámica de la actividad antihelmíntica en general implica la interferencia en la integridad de las células del parásito, la coordinación neuromuscular o los mecanismos de protección contra la inmunidad del hospedador que derivan en la inanición, la parálisis, la muerte y la expulsión o digestión de los parásitos diana.
Integridad celular en la farmacodinámica de los antihelmínticos en animales
Varias clases de antihelmínticos deterioran la estructura, la integridad o el metabolismo celular:
Inhibidores de la polimerización de la tubulina: benzimidazoles y probenzimidazoles (que se metabolizan in vivo en benzimidazoles activos y, por lo tanto, actúan de la misma manera).
Alteradores del tegumento parasitario.
Desacopladores de la fosforilación oxidativa: salicilanilidas y fenoles sustituidos.
Inhibidores de enzimas en la vía glucolítica: clorsulón.
Los microtúbulos son orgánulos tubulares huecos que existen en equilibrio dinámico con la tubulina, la subunidad de los microtúbulos.
La tubulina existe como una proteína dimérica compuesta por subunidades alfa y beta. La actividad farmacológica de los benzimidazoles se basa en la unión a la beta tubulina del parásito, lo que produce la posterior alteración del equilibrio dinámico de la tubulina y los microtúbulos (consulte la figura ). Por lo tanto, todas las funciones atribuidas a los microtúbulos a nivel celular (es decir, división celular, mantenimiento de la forma celular, motilidad celular, secreción celular, absorción de nutrientes y transporte intracelular) resultan alteradas.
Los microtúbulos se encuentran en células animales, vegetales y fúngicas. Sin embargo, la constante de disociación de los benzimidazoles de la tubulina del parásito es mucho menor que la constante de disociación de la tubulina de los mamíferos. Estas diferencias en las tasas de disociación entre el benzimidazol y la tubulina en el hospedador y los parásitos pueden explicar la toxicidad selectiva de los compuestos de benzimidazol para los parásitos y su amplio margen de seguridad en el hospedador mamífero.
El principal mecanismo de acción de los benzimidazoles es la alteración de los microtúbulos dentro del parásito. La inhibición enzimática de la acetilcolinesterasa y diversas cascadas metabólicas también se han asociado con la actividad de los benzimidazoles sobre los nematodos.
El metabolismo de carbohidratos y energía en los parásitos helmintos difiere respecto al del hospedador mamífero. Además, los parásitos presentan una amplia variación en sus vías de descomposición de carbohidratos durante su ciclo de vida. Muchos parásitos cambian su metabolismo entre mayormente aeróbico y mayormente anaeróbico según su etapa de vida, y ese cambio puede alterar su susceptibilidad a los antihelmínticos. El metabolismo energético en las fases adultas del trematodo hepático, Fasciola hepatica, es casi completamente anaeróbico, y los procesos aeróbicos persisten solo en el tegumento del parásito; esta es también una de las principales superficies de absorción para la captación de fármacos por el trematodo y puede ser un objetivo primario para la acción antihelmíntica.
Los estudios sobre F. hepatica han demostrado que el mecanismo de transferencia transtegumentaria es esencial para lograr una concentración suficiente de fármacos en el sitio de acción y ejercer la acción antitrematodos del fármaco. La alteración del tegumento por diferentes mecanismos (incluidos los que intervienen en la generación de energía) puede tener graves consecuencias para el parásito, ya que el fármaco puede penetrar más profundamente y alterar los tejidos subtegumentarios. El daño en la superficie también puede verse agravado por la acción tensioactiva de la bilis.
En las salicilanilidas y los fenoles sustituidos, que son sobre todo fasciolicidas, se ha demostrado un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Aunque algunas mitocondrias aisladas de nematodos son sensibles, muchos fasciolicidas no son eficaces in vivo frente a los nematodos, probablemente debido a la falta de captación del fármaco. Los nematodos hematófagos son la excepción; por ejemplo, Haemonchus y Bunostomum. El closantel y otros salicilanilidos son desacopladores de la fosforilación oxidativa en el trematodo hepático, Fasciola hepatica.
La niclosamida es muy eficaz contra la mayoría de las especies de tenias en animales de compañía, aunque tiene poca eficacia contra Dipylidium spp. y Echinococcus granulosus. En rumiantes, el fármaco también es eficaz en el tratamiento de tenias comunes, como Moniezia spp. y Thysanosoma spp. En caballos, se podría usar niclosamida para tratar Anoplocephala spp.
La actividad teniacida de la niclosamida implica la interferencia en la absorción de glucosa, la inhibición de la fosforilación oxidativa y la estimulación de la actividad de ATP a nivel mitocondrial. Todos estos mecanismos conducen a la muerte del parásito y su posterior digestión dentro del intestino.
Las salicilanilidas alteran el gradiente de la membrana mitocondrial por el que se genera ATP, mientras que el clorsulón es un inhibidor competitivo de la glucólisis. En consecuencia, ambos antihelmínticos matan a los parásitos al interrumpir vías metabólicas críticas.
Coordinación neuromuscular en la farmacodinámica de los antihelmínticos en animales
La interferencia en la coordinación neuromuscular de los parásitos puede producirse mediante la inhibición de la degradación de neurotransmisores o mediante la imitación o potenciación de su acción. El resultado es que el parásito se paraliza. Tanto la parálisis espástica como la flácida de un helminto intestinal permite que sea expulsado mediante la acción peristáltica normal del hospedador. Varias clases de antihelmínticos actúan de la siguiente manera:
Fármacos que actúan a través de un receptor presináptico de latrofilina (emodepside).
Varios receptores nicotínicos de acetilcolina (agonistas: imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas; modulador alostérico: monepantel; antagonistas: espiroindoles).
Canales de cloruro activados por glutamato (avermectinas, milbemicinas).
Canales de cloruro activados por ácido gamma-aminobutírico (GABA) (piperazina).
Los imidazotiazoles son antihelmínticos nicotínicos que actúan como agonistas en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) de los nematodos (consulte la figura ). La actividad antihelmíntica de los imidazotiazoles se atribuye principalmente a su actividad estimulante del ganglión (colinomimética); asimismo estimula estructuras análogas a las del ganglión en las células musculares somáticas de los nematodos. Esta estimulación da como resultado primero contracciones musculares sostenidas, seguidas por un bloqueo neuromuscular despolarizante que da lugar a parálisis.
El levamisol, un imidazotiazol sintético, es un agonista de los receptores colinérgicos y provoca parálisis muscular espástica debido a la activación prolongada de los nAChR excitadores en el músculo de la pared corporal de los nematodos. El análisis farmacológico ha proporcionado evidencia para subtipos de nAChR: un subtipo N (activado preferentemente por nicotina y oxantel), un subtipo B (activado preferentemente por befenio) y un subtipo L (activado preferentemente por levamisol y asociado con resistencia al levamisol). Se considera que su captación en los parásitos helmintos se realiza principalmente por un mecanismo transcuticular.
Los compuestos de tetrahidropirimidinas (pirantel, oxantel, morantel) son agonistas colinérgicos muy potentes. Estos antihelmínticos causan parálisis en virtud de su efecto sobre los receptores nicotínicos.
El monepantel, como único derivado de aminoacetonitrilo disponible comercialmente, es un agonista directo del canal mptl-1, que es un canal homomérico perteneciente a la familia deg-3 de los nAChR. La unión del monepantel al receptor provoca un flujo iónico constante e incontrolado y, por último, la despolarización de las células musculares, lo que conduce a la parálisis irreversible de los nematodos. Estos receptores son únicos, ya que solo se encuentran en los nematodos.
Los espiroindoles actúan como antagonistas de los receptores colinérgicos nicotínicos neuronales tanto en nematodos (parálisis flácida in vitro) como en mamíferos, y este mecanismo parece ser la base de su eficacia y su toxicidad. El compuesto de espiroindol 2-desoxoparaherquamida, conocido como derquantel, es un derivado semisintético que muestra baja afinidad por los receptores de mamíferos y es activo contra Haemonchus contortus resistente tanto a benzimidazoles como a ivermectina. El derquantel es un antagonista de los nAChR de subtipo B, que se encuentra en la unión neuromuscular de los nematodos mediante la inhibición de los canales de 45 pS, lo que provoca una parálisis flácida de los nematodos.
La piperazina bloquea la transmisión por membranas nerviosas hiperpolarizadas en la unión neuromuscular, lo que deriva en la inmovilización del parásito por parálisis flácida, la consiguiente eliminación del sitio de predilección y la muerte.
Las lactonas macrocíclicas actúan uniéndose a los receptores del canal de cloruro activados por glutamato en células nerviosas de nematodos y artrópodos (consulte la figura ). Esto hace que el canal se abra y permita la entrada del ion cloro. Las diferentes subunidades del canal de cloruro pueden mostrar una sensibilidad variable a las lactonas macrocíclicas y diferentes sitios de expresión, lo que podría propiciar sus efectos paralizantes en diferentes sistemas neuromusculares a diferentes concentraciones.
Las lactonas macrocíclicas paralizan la faringe, la pared abdominal y los músculos uterinos de los nematodos. La parálisis (flácida) del músculo de la pared corporal puede ser crucial para la expulsión rápida, aunque el músculo faríngeo es más sensible a la parálisis. A medida que disminuye la concentración de lactonas macrocíclicas, se puede recuperar la motilidad; sin embargo, la parálisis faríngea y la inhibición resultante de la alimentación pueden durar más tiempo que la parálisis muscular corporal y contribuir a la muerte del gusano.
Las lactonas macrocíclicas no son activas frente a cestodos o trematodos, presumiblemente porque estos parásitos no poseen receptores en canales de cloruro activados por glutamato.
El emodepside representa una clase de antihelmínticos de aparición bastante reciente, con un mecanismo de acción novedoso que lo hace totalmente eficaz contra los nematodos resistentes a otras clases de fármacos. Al unirse a un receptor similar a la latrófila y a un canal iónico conocido como slo-1, el emodepside inhibe el bombeo faríngeo en el nematodo y, en última instancia, causa parálisis y muerte.
Las infecciones por cestodos se tratan mejor con praziquantel. El mecanismo de acción está relacionado con la alteración de los canales de calcio. Se produce parálisis, lo que lleva a la muerte de la tenia.
El efecto principal del praziquantel es la contracción de la musculatura del parásito, seguida de una rápida vacuolización del tegumento sincitial. La contracción muscular y la alteración del tegumento son seguidas por la exposición de antígenos del parásito, la unión y la penetración de células inmunitarias del hospedador en el parásito. Los cambios metabólicos incluyen la liberación de lactato y disminuciones en la captación de glucosa, el almacenamiento de glucógeno y el contenido de ATP. Todos estos efectos se atribuyen de manera directa o indirecta a una alteración de la homeostasis intracelular de Ca2+.
Se cree que los efectos del praziquantel están mediados por la liberación de Ca2+ almacenado intracelularmente, además del aumento de la entrada de Ca2+ a través del tegumento.
Conceptos clave
Los fármacos antihelmínticos alteran la integridad celular, el metabolismo o la función neuromuscular del parásito, lo que provoca la muerte.
Para más información
Lanusse CE, Sallovitz JM, Sanchez Bruni SF, Alvarez LI. Antinematodal Drugs In: Riviere & Papich, eds. Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 10th ed. Wiley-Blackwell; 2018:1035-1080.
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