La toxicosis por cobre se presenta en muchas especies asociada a enfermedades crónicas, con mayor frecuencia como resultado de una acumulación hepática progresiva. En los ovinos, los signos clínicos aparecen de forma brusca y representan una crisis hemolítica aguda. En los perros, la enfermedad asociada al cobre refleja la hepatitis crónica. El diagnóstico requiere la determinación cuantitativa del cobre en el hígado de los perros y en el hígado y los riñones de las ovejas, con lesiones histopatológicas concurrentes. El tratamiento suele tener resultados poco satisfactorios, por lo que es fundamental prevenir su acumulación.
La toxicosis aguda y crónica por cobre ocurre en todo el mundo y afecta a diversas especies animales. Las ovejas son las más susceptibles; sin embargo, también se han informado casos de toxicosis en bovinos, caprinos, camélidos, cerdos y perros.
En los perros (sobre todo en los bedlington terriers), un defecto hereditario en el metabolismo del cobre hepático similar a la enfermedad de Wilson en humanos da lugar a una acumulación excesiva de cobre hepático. La toxicosis crónica por cobre también se ha documentado en labrador retrievers, west highland white terriers, skye terriers, keeshonds, american cocker spaniels y doberman pinschers.
La toxicosis aguda por cobre en perros suele producirse por la ingestión o administración accidental de cantidades excesivas de fuentes solubles de cobre, incluidas las presentes en los suplementos minerales y otros productos destinados a la alimentación animal.
La biodisponibilidad oral del cobre depende en gran medida de la forma química. El cobre metálico o elemental (alambre, tubos, chatarra) es relativamente insoluble y se absorbe con menos facilidad. Las partículas de cobre más pequeñas tienen más superficie, lo que puede aumentar la cantidad de cobre disponible para la absorción en comparación con los fragmentos de cobre más grandes.
La homeostasis del cobre está influida por numerosos factores dietéticos y metabólicos que afectan la absorción intestinal, el almacenamiento hepático y la excreción biliar. Por ejemplo, la disminución de las concentraciones de molibdeno y azufre en la dieta, en particular, puede causar una disminución de la excreción de cobre y la retención hepática.
En las ovejas, la toxicosis crónica primaria por cobre ocurre con mayor frecuencia en animales expuestos a concentraciones excesivas de cobre en la dieta durante períodos prolongados. El cobre se acumula de forma subclínica dentro de los lisosomas hepáticos hasta que se excede la capacidad de almacenamiento hepático y se desarrolla una lesión hepatocelular progresiva.
Con la necrosis de los hepatocitos y la pérdida de su capacidad de retención del cobre, este se libera en grandes cantidades en el torrente sanguíneo. El aumento resultante del cobre circulante provoca peroxidación lipídica y hemólisis intravascular en las ovejas. Los factores estresantes, como el transporte, la manipulación, las condiciones meteorológicas adversas, la gestación, la lactación, el ejercicio extenuante o el deterioro nutricional, pueden precipitar la liberación masiva de cobre almacenado, desencadenando una crisis hemolítica en animales con toxicosis crónica por cobre.
La acumulación secundaria de cobre en las ovejas producirse en el contexto de diversas hepatopatías, ya que la pérdida hepatocelular y la colestasis afectan la fijación hepática y la excreción biliar. El fenómeno se ha documentado con la ingestión crónica de plantas que contienen alcaloides de pirrolizidina por parte de las ovejas (1); sin embargo, tiene el potencial de ocurrir en cualquier especie.
Los perros con hepatitis crónica pueden acumular un exceso de cobre hepático, y la hepatopatía asociada al cobre es un factor importante que contribuye a la enfermedad hepática crónica (2). Se ha descrito una susceptibilidad genética en diversas razas, que incluye la deleción autosómica recesiva del exón 2 de COMMD1 en bedlington terriers y la variante ATP7B en labradores retriever, las cuales, en última instancia, disminuyen la excreción de cobre (2, 3).
Los datos retrospectivos muestran que las concentraciones hepáticas de cobre en los perros han aumentado con el tiempo, incluso en razas con o sin predisposición genética. Esta tendencia sugiere un componente ambiental que podría incluir cambios en las formulaciones de dietas comerciales y el uso de fuentes de cobre más biodisponibles en los alimentos para perros (4, 5). El exceso de cobre hepático puede ser el resultado de un aumento de la ingesta, una alteración de la excreción biliar, una acumulación secundaria en la enfermedad hepática crónica o una combinación de estos factores.
Pros y contras
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Independientemente de la causa, cuando las concentraciones hepáticas de cobre exceden la capacidad de almacenamiento seguro del hígado en perros, el cobre libre promueve el estrés oxidativo y la lesión de los hepatocitos (6).
En los rumiantes, la toxicosis crónica por cobre refleja la exposición acumulativa y depende principalmente del equilibrio mineral de la dieta, más que de una dosis tóxica concreta. Las concentraciones de cobre en la dieta que se citan habitualmente deben interpretarse como rangos de riesgo aproximados, ya que la enfermedad puede aparece a concentraciones más bajas si la dieta favorece la retención.
Se considera que una proporción de cobre:molibdeno en la dieta de 10:1 es tolerable para los ovinos; la proporción ideal es de 6:1 (7).
Hallazgos clínicos de la toxicosis por cobre
Los animales con toxicosis aguda por cobre suelen mostrar signos de gastroenteritis grave con anorexia, dolor abdominal, diarrea, deshidratación y choque. La hemólisis y la hemoglobinuria (que causa la orina característica de color marrón rojizo, descrita como "orina de vino de Oporto") pueden aparecer a los pocos días en los animales que sobreviven a la exposición inicial.
Por el contrario, la toxicosis crónica por cobre en rumiantes permanece subclínica hasta que la liberación hepática de cobre causa una crisis hemolítica repentina. La crisis hemolítica se caracteriza por depresión, debilidad, decúbito, estasis ruminal, membranas mucosas pálidas, hemoglobinuria e ictericia.
El aumento de la actividad de las enzimas hepáticas podría detectarse días antes de la aparición de la crisis hemolítica, y las anomalías de laboratorio durante la crisis pueden incluir metahemoglobinemia, hemoglobinemia, disminución del VCE y disminución de la concentración de glutatión en sangre.
Los camélidos pueden desarrollar necrosis hepática grave sin una crisis hemolítica evidente (8).
El pronóstico para los animales con toxicosis por cobre es desfavorable una vez que se desarrollan los signos clínicos. Las tasas de letalidad son altas y las tasas de morbilidad suelen ser bajas. Las pérdidas pueden continuar durante semanas después de la corrección de la dieta, porque los animales con reservas hepáticas excesivas de cobre todavía están en riesgo.
En especies de pastoreo, la lesión hepática crónica debida a la toxicosis por cobre puede ser una causa de fotosensibilización secundaria (hepatógena).
Los perros con toxicosis por cobre pueden desarrollar hepatitis progresiva y cirrosis.
Lesiones de toxicosis por cobre
La toxicosis aguda por cobre produce gastroenteritis grave, con erosiones y ulceraciones en el abomaso de los rumiantes.
En los ovinos, la toxicosis crónica por cobre se caracteriza macroscópicamente por hemoglobinuria; ictericia marcada; característicos riñones hinchados, oscuros, de color azul-negro a rojo-negro (descritos como "riñones plomizos"); y un hígado agrandado y friable. Los bovinos no suelen desarrollar los riñones oscuros característicos que se observan en los ovinos.
Las lesiones histopatológicas incluyen lesiones hepáticas que suelen incluir necrosis centilobular con fibrosis portal, proliferación de vías biliares e inflamación linfocítica, acompañadas de nefrosis hemoglobinúrica y lesión tubular renal (7) (consulte imágenes de , , y ).
Fotomicrografía del tejido hepático de una oveja de 2 años con toxicosis por cobre. Obsérvense las venas centrales (estrellas) y numerosos hepatocitos con cambio vacuolar citoplasmático evidente como pequeños espacios claros. Aumento 40X.
Cortesía del Dr. Trevor Arunsiripate.
Fotomicrografía del tejido hepático de una oveja de 2 años con toxicosis por cobre. Obsérvense los cambios vacuolares graves que afectan a los hepatocitos (flechas negras), así como los tapones biliares causados por la colestasis grave (flechas amarillas). También es evidente un pigmento de cobre poco frecuente de color verde claro (punta de flecha negra). Aumento 400X.
Cortesía del Dr. Trevor Arunsiripate.
Fotomicrografía del tejido renal de una oveja de 2 años con toxicosis por cobre. Obsérvese el material granular pigmentado de color rojo oscuro que llena la luz de los túbulos de forma multifocal (flechas negras). Otros túbulos contienen líquido eosinofílico homogéneo (flechas blancas). Aumento 40X.
Cortesía del Dr. Trevor Arunsiripate.
Fotomicrografía del tejido renal de una oveja de 2 años con toxicosis por cobre. Las luces de los túbulos renales contienen un material pigmentado granular de color rojo oscuro que representa los cilindros de hemoglobina (flechas negras). Los túbulos afectados por cilindros de hemoglobina presentan epitelios necróticos y adelgazamiento de las células a lo largo de la membrana basal (flechas blancas). Otros túbulos están revestidos por epitelios con degeneración hidrópica, caracterizada por un citoplasma abundante, ligeramente eosinófilo y de aspecto reticulado (flechas amarillas). G: glomérulo. Aumento 200X.
Cortesía del Dr. Trevor Arunsiripate.
En los perros, la enfermedad asociada al cobre se manifiesta como hepatitis crónica en lugar de una crisis hemolítica. El cobre se acumula dentro de los hepatocitos centilobulillares, progresando a necrosis, inflamación, fibrosis y eventual cirrosis (9).
Diagnóstico de la toxicosis por cobre
En ovinos, análisis post mortem de las concentraciones de cobre en hígado y riñón, junto con lesiones macroscópicas e histopatológicas compatibles
En el caso de los brotes, se deben realizar pruebas de los componentes de las raciones
En perros, evaluación histológica hepática y análisis cuantitativo del cobre hepático
En los ovinos, el diagnóstico de toxicosis por cobre suele seguir a la crisis hemolítica en la que la debilidad ante mortem, la ictericia y la hemoglobinuria se acompañan de hallazgos característicos de la necropsia. El diagnóstico confirmatorio requiere evidencia histopatológica de necrosis hepática y nefrosis hemoglobinúrica, así como determinación cuantitativa de cobre tanto en hígado como en riñón.
Debido a que la patogenia de la toxicosis por cobre requiere la liberación de cobre del hígado, las concentraciones hepáticas de cobre pueden estar cerca de lo normal en casos terminales. Las concentraciones renales de cobre proporcionan evidencia de la liberación sistémica de cobre y la hemólisis resultante.
Pros y contras
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Las concentraciones séricas de cobre son transitorias y pueden proporcionar cierta información útil durante la fase hemolítica. Sin embargo, el análisis de suero no debe utilizarse para determinar el estado del cobre en el organismo ni el pronóstico de los miembros sobrevivientes de la parvada. En los brotes de toxicosis por cobre en los que se sospecha que están relacionados con la alimentación, el análisis de la ración, los suplementos minerales y el agua para determinar las concentraciones de cobre y el equilibrio entre cobre y molibdeno resulta esencial para la investigación de los casos.
En perros, el diagnóstico de la hepatopatía asociada al cobre se basa principalmente en la biopsia hepática, combinada con el análisis cuantitativo del cobre realizado en tejido fresco y con la evaluación histológica concurrente. A menudo se utilizan tintes específicos para el cobre (p. ej., la rodanina) con el fin de poner de manifiesto la acumulación de cobre en los gránulos citoplasmáticos de las células hepatocelulares.
La declaración de consenso del American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) basa su definición de hepatitis, asociada al cobre, en la combinación de evidencia histológica de hepatitis crónica, evidencia de apoyo de tinción de cobre y concentraciones hepáticas de cobre >1000 mcg/g de materia seca (6). Existe variabilidad entre lóbulos y una posible zona gris entre aproximadamente 600 y 1000 mcg/g, por lo que los casos deben interpretarse en su conjunto.
Es importante destacar que, en casos avanzados de hepatopatía asociada al cobre, la fibrosis extensa y la disminución de la masa de los hepatocitos pueden confundir las mediciones cuantitativas de cobre. Este efecto enfatiza la necesidad de interpretar la concentración de cobre en conjunto con los hallazgos histopatológicos en lugar de como un valor aislado.
Tratamiento y control de la toxicosis por cobre
Prevención de la suplementación excesiva de animales susceptibles
En rebaños, se elimina la suplementación y se favorece la eliminación del cobre a través de la modulación de la dieta.
En perros, manejo de la enfermedad hepática crónica
La prevención es la principal estrategia de control de la toxicosis por cobre en ovejas. Después del daño hepático y la crisis hemolítica, el pronóstico es malo y el tratamiento a menudo no es satisfactorio. En exposiciones agudas, están indicados los tratamientos sintomáticos que incluyen tratamiento con líquidos, tratamiento del daño GI y control del choque.
La quelación con tetratiomolibdato de amonio ha sido reconocida como una de las terapias más efectivas para disminuir la absorción de cobre y mejorar la eliminación de cobre en las ovejas; sin embargo, la disponibilidad de tetratiomolibdato de amonio podría ser limitada (7). En los brotes de rebaños, la modificación de la relación cobre: molibdeno de la dieta mediante la disminución de la suplementación con cobre y el aumento de la administración oral de molibdeno y tiosulfato puede ayudar a contrarrestar una mayor absorción de cobre.
Se prefiere la modulación de la dieta en ovejas al tratamiento individual de la toxicosis por cobre para eliminar el estrés asociado con la manipulación, que puede precipitar la liberación de cobre del hígado. La prevención se basa en evitar una suplementación excesiva de cobre mediante el uso de mezclas minerales y alimentos formulados específicamente para ovejas, porque otros piensos para ganado suelen contener suficiente cobre como para resultar problemáticos.
En perros, el tratamiento de la toxicosis por cobre se basa en la restricción de cobre en la dieta y la posible quelación con D-penicilamina. El éxito terapéutico en estos pacientes refleja el manejo de la enfermedad hepática crónica en lugar de la reversión del síndrome. Es posible que se disponga de pruebas genéticas para las razas con predisposición genética, lo que podría permitir un tratamiento dietético específico.
Conceptos clave
La acumulación crónica de cobre suele ser subclínica hasta que la liberación hepática súbita provoca una crisis hemolítica aguda.
Independientemente de la especie, el diagnóstico requiere la cuantificación del cobre en el tejido.
La prevención es clave porque el tratamiento a menudo no tiene éxito después de que se ha producido el daño hepático.
Para más información
Webster CRL, Center SA, Cullen JM, et al. ACVIM consensus statement on the diagnosis and treatment of chronic hepatitis in dogs. J Vet Intern Med. 2019;33(3):1173-1200.
Consulte también el contenido para los propietarios de mascotas sobre la toxicosis por cobre.
Referencias
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Forman OP, Boursnell ME, Dunmore BJ, et al. Characterization of the COMMD1 (MURR1) mutation causing copper toxicosis in Bedlington terriers. Anim Genet. 2005;36(6):497-501. doi:10.1111/j.1365-2052.2005.01360.x
Center SA, Richter KP, Twedt DC, Wakshlag JJ, Watson PJ, Webster CRL. Is it time to reconsider current guidelines for copper content in commercial dog foods?J Am Vet Med Assoc. 2021;258(4):357-364. doi:10.2460/javma.258.4.357
Strickland JM, Buchweitz JP, Smedley RC, et al. Hepatic copper concentrations in 546 dogs (1982–2015). J Vet Intern Med. 2018;32(6):1943-1950. doi:10.1111/jvim.15308
Webster CRL, Center SA, Cullen JM, et al. ACVIM consensus statement on the diagnosis and treatment of chronic hepatitis in dogs. J Vet Intern Med. 2019;33(3):1173-1200. doi:10.1111/jvim.15467
Borobia M, Villanueva-Saz S, Ruiz de Arcaute M, et al. Copper poisoning, a deadly hazard for sheep. Animals (Basel). 2022;12(18):2388. doi:10.3390/ani12182388
Marahrens H, von Dörnberg K, Molnár V, et al. Copper intoxication in South American camelids—review of the literature and first report of a case in a Vicuña (Vicugna vicugna). Biol Trace Elem Res. 2024;202(12):5453-5464. doi:10.1007/s12011-024-04102-x
Fieten H, Penning LC, Leegwater PAJ, Rothuizen J. New canine models of copper toxicosis: diagnosis, treatment, and genetics. Ann NY Acad Sci. 2014;1314:42-48. doi:10.1111/nyas.12442