Farmacocinética de los antihelmínticos en animales

Como grupo químico, los benzimidazoles tienen una solubilidad en agua limitada, lo que restringe principalmente su preparación a suspensiones para administración oral o intrarruminal (consulte la figura Comparación entre el levamisol y el albendazol).

Las partículas del fármaco deben disolverse en líquidos entéricos para facilitar la absorción de la molécula de benzimidazol a través de la mucosa gastrointestinal. La disolución de los benzimidazoles aumenta significativamente con valores de pH extremos. En los rumiantes, la disolución se produce principalmente en el abomaso debido a su bajo pH. Los fármacos que no se disuelven en el contenido gastrointestinal pasan y se excretan en las heces sin ejercer su acción.

Poco después de la administración, los compuestos de benzimidazol se adsorben casi por completo al material particulado de la digestión, alcanzando un equilibrio entre las porciones particulada y líquida de la digestión. El rumen actúa como reservorio de fármacos al retrasar el tiempo de tránsito de la digestión, lo que mejora la disponibilidad sistémica de los compuestos de benzimidazol debido a una mayor disolución de las partículas del fármaco en el pH ácido del abomaso. Los niveles plasmáticos de los sulfuros originales (es decir, albendazol, fenbendazol) y/o de sus metabolitos activos de sulfóxido (sulfóxido de albendazol, oxfendazol) reflejan la cantidad de fármaco disuelto a nivel gastrointestinal.

En el caso de los antihelmínticos orales, el metabolismo de primer paso (es decir, la biotransformación) afecta la exposición sistémica de los fármacos y, por lo tanto, la cantidad de fármaco activo que llega al tracto gastrointestinal y a otros tejidos donde se encuentra el parásito. La biotransformación se produce principalmente en el hígado, aunque también se observa actividad metabólica en tejidos extrahepáticos, por ejemplo, mediada por la microflora ruminal e intestinal. Por ejemplo, la alta eficacia del sulfóxido de albendazol y del oxfendazol contra nematodos localizados en el tracto gastrointestinal puede depender, en parte, de esta reducción bacteriana del sulfóxido a tioéteres farmacológicamente más activos. De hecho, aunque el albendazol no se detecta en el torrente sanguíneo, se encuentra en alta concentración en la mucosa abomasal, así como en el Haemonchus contortus recuperado de las ovejas tratadas. La amplia distribución de los metilcarbamatos de benzimidazol desde el torrente sanguíneo hasta el tracto gastrointestinal y otros tejidos puede contribuir a una buena eficacia antihelmíntica contra parásitos localizados en los tejidos corporales, incluida la mucosa gastrointestinal, la luz gastrointestinal y los pulmones.

Cierto número de compuestos de benzimidazol (por ejemplo, febantel, tiofanato y netobimina) existen como profármacos (probenzimidazoles), que se metabolizan en el organismo y originan el núcleo de carbamato de benzimidazol, biológicamente activo. El febantel se hidroliza en su metabolito activo, el febendazol, y la netobimina sufre procesos de reducción, ciclado y oxidación para dar lugar al sulfóxido de albendazol.

La disponibilidad reducida del fármaco en el torrente sanguíneo y en los tejidos diana, lo que resulta en una exposición subterapéutica en los individuos portadores de alelos resistentes, puede favorecer el desarrollo progresivo de resistencia.

Varios factores relacionados con el hospedador pueden afectar la cinética y la eficacia resultante de los benzimidazoles en animales de producción. La absorción y la biotransformación son dos de los procesos más importantes afectados por estos factores. La manipulación de los patrones farmacocinéticos/metabólicos y la comprensión de los factores que los modulan son excelentes estrategias para mejorar el uso de los benzimidazoles en rumiantes.

Se ha recomendado la modificación del manejo de la alimentación para restaurar la actividad antihelmíntica de los compuestos cuya potencia se ha visto reducida por la resistencia. La mayor disponibilidad plasmática del oxfendazol inducida por la restricción temporal del alimento en las ovejas explicó el aumento de la eficacia del fármaco contra cepas de nematodos resistentes a benzimidazoles. Los cambios inducidos por el ayuno en el comportamiento cinético y la distribución tisular cuantitativa del albendazol y del sulfóxido de albendazol en el ganado vacuno han sido estrategias especialmente relevantes para aumentar la actividad contra parásitos susceptibles y retrasar el desarrollo de cepas resistentes. El aumento de la concentración de fármaco activo medida en los tejidos (es decir, mucosa gastrointestinal, pulmones) donde se encuentran los parásitos diana es un sólido argumento científico para recomendar la estrategia de ayuno a fin de mejorar el control de parásitos en el ganado vacuno. Se han investigado otras estrategias, principalmente farmacotécnicas, para superar la limitada disolución y absorción gastrointestinal de los benzimidazoles.

La velocidad de absorción del levamisol varía según la vía de administración (consulte la figura Comparación entre el levamisol y el albendazol y la tabla Vías de administración de los antihelmínticos). En el ganado vacuno, la concentración de levamisol en sangre alcanza su punto máximo <1 hora después de la administración subcutánea. La disponibilidad sistémica del levamisol en ovejas es considerablemente menor tras la administración oral o intraruminal (42-45 %) en comparación con la inyección subcutánea.

El levamisol se metaboliza de manera rápida y extensa a una gran cantidad de metabolitos en el hígado. Las principales vías de metabolización parecen ser la oxidación, la hidrólisis y la hidroxilación. La excreción del levamisol y sus metabolitos (conjugados de glucuronilo o S-cisteinil-glicina) se produce a través de la orina (60 %) y las heces (30 %). Dado que el levamisol persiste poco tiempo en el plasma y en el contenido gastrointestinal, la concentración máxima, más que la duración de la exposición, es importante para su efecto antihelmíntico.

El uso del levamisol como compuesto nematicida en especies de animales domésticos disminuyó tras la introducción de antihelmínticos de amplio espectro más seguros, como los metilcarbamatos de benzimidazoles (albendazol, fenbendazol, etc.) y las lactonas macrocíclicas. Sin embargo, el levamisol sigue siendo un compuesto nematicida útil debido a su margen de seguridad aceptable, su amplio espectro de actividad y su bajo costo. Su uso mundial como compuesto nematicida aumentó considerablemente cuando el desarrollo generalizado de resistencia a otras familias químicas (es decir, benzimidazoles y lactonas macrocíclicas) se convirtió en una amenaza seria para el control de nematodos en animales de producción.

El pirantel y su análogo metílico, el morantel, son los dos integrantes de la familia de las tetrahidropirimidinas disponibles en el mercado veterinario. El pirantel se formula como sales de tartrato, citrato o pamoato (también conocido como embonato). El morantel se formula principalmente como sal de tartrato.

El tartrato de pirantel (o citrato) se absorbe bien en el cerdo y el perro, pero no muy bien en los rumiantes. La sal de pamoato (embonato) del pirantel es poco soluble en agua; esto ofrece la ventaja de una menor absorción desde el intestino y permite que el fármaco sea eficaz contra los parásitos en el intestino grueso, lo que lo hace útil en caballos y perros.

El morantel se absorbe de manera insignificante en el ganado vacuno y, por lo tanto, se excreta en gran medida como compuesto original no metabolizado en las heces. La baja absorción gastrointestinal o el metabolismo eficiente a metabolitos inactivos explican la ausencia de actividad antihelmíntica sistémica contra los gusanos pulmonares, así como contra las larvas tisulares en estado de arresto.

El metabolismo del pirantel es rápido y sus metabolitos se excretan rápidamente en la orina (40 % de la dosis en perros); una parte del fármaco sin modificar se excreta en las heces (principalmente en rumiantes). Los niveles en sangre suelen alcanzar su punto máximo entre 4-6 horas después de la administración oral.

Las avermectinas y las milbemicinas son lactonas macrocíclicas estrechamente relacionadas, producidas a través de la fermentación por actinomicetos que habitan en el suelo (Streptomyces spp). Las familias comparten algunas propiedades estructurales y fisicoquímicas, así como una actividad antiparasitaria de amplio espectro contra nematodos y artrópodos en dosis extremadamente bajas.

• La familia de la avermectina incluye una serie de moléculas naturales y semisintéticas (por ejemplo, abamectina, ivermectina, doramectina y eprinomectina).

• La familia de la milbemicina incluye la nemadectina, la moxidectina y la milbemicina 5-oxima.

La ivermectina, la doramectina, la eprinomectina y la moxidectina, que actualmente se comercializan en formulaciones inyectables, en solución de vertido (ganado vacuno) y orales (ovejas, cabras, ganado vacuno, caballos, cerdos), son las lactonas macrocíclicas más utilizadas en todo el mundo para controlar endoparásitos y ectoparásitos en animales de producción (consulte la tabla Vías de administración de los antihelmínticos). La alta lipofilia y la persistencia prolongada de una potente actividad de amplio espectro son características distintivas de estos fármacos antiparasitarios de lactonas macrocíclicas.

La eficacia clínica de las lactonas macrocíclicas está estrechamente relacionada con el tiempo de exposición del parásito a las concentraciones activas del fármaco (consulte la figura Lactonas macrocíclicas: mecanismos de acción).

El espectro antiparasitario y los patrones de eficacia son similares entre las lactonas macrocíclicas; sin embargo, cada compuesto tiene sus propias especies limitantes de la dosis. Las diferencias en las propiedades fisicoquímicas pueden explicar las variaciones en la flexibilidad de las formulaciones, el comportamiento cinético, así como la potencia y persistencia de la actividad endectocida. Así, incluso pequeñas modificaciones en la cinética de disposición o en el patrón de intercambio de plasma y tejido pueden afectar de manera significativa la persistencia del efecto antiparasitario de los fármacos.

Se ha demostrado que factores como la especie animal, el nivel de ingesta de alimento, el estado nutricional/composición corporal, la formulación del fármaco y la vía de administración afectan de manera considerable la disponibilidad sistémica de distintas lactonas macrocíclicas en ovejas y ganado vacuno. Las lactonas macrocíclicas suelen presentar poca solubilidad en agua, pero la solubilidad de la moxidectina es mayor que la de la ivermectina y la doramectina. La solubilidad acuosa de un principio activo y la preparación farmacotécnica pueden influir en su disponibilidad sistémica.

Los perfiles plasmáticos de la ivermectina y la doramectina en el ganado vacuno se ven considerablemente afectados por la composición de la formulación administrada. Después de la administración subcutánea en ganado vacuno, la baja solubilidad de la ivermectina y la doramectina en agua y su depósito en tejido subcutáneo favorecen una absorción lenta desde el lugar de la inyección y proporcionan una duración prolongada en el torrente sanguíneo. La velocidad de absorción desde el espacio subcutáneo parece ser el paso limitante en la disposición de la ivermectina y la doramectina. La formulación oleosa de la doramectina, y quizá una menor velocidad de metabolismo debido a la presencia del grupo ciclohexilo en C25, pueden contribuir a la mayor disponibilidad plasmática del fármaco en comparación con la ivermectina y la moxidectina tras el tratamiento subcutáneo.

Los perfiles de concentración plasmática pueden ayudar a predecir la persistencia de la actividad antiparasitaria. Sin embargo, la medición de los perfiles de concentración del fármaco en el sitio donde se encuentra el parásito permite una interpretación más directa y proporciona una base para comprender las diferencias en las eficacias terapéuticas y preventivas observadas para las lactonas macrocíclicas.

La caracterización de las concentraciones de fármaco en los sitios de infección parasitaria para moxidectina, ivermectina y doramectina en bovinos, junto con la caracterización de la disposición cinética de la doramectina en la digestión líquida y particulada a lo largo del tracto gastrointestinal en ovinos, representó una contribución considerable para comprender la persistencia comparativa de la actividad de estos compuestos. Las lactonas macrocíclicas muy lipofílicas se distribuyen ampliamente desde el torrente sanguíneo hacia diferentes tejidos. Su amplia distribución tisular concuerda con la alta disponibilidad de estos fármacos en distintos tejidos donde se encuentra el parásito, como los tejidos de la mucosa gastrointestinal, los pulmones y la piel en el ganado vacuno, donde se midieron concentraciones mucho mayores que las observadas en plasma incluso 50-60 días después del tratamiento.

En varios estudios, los investigadores han comparado la disposición de las lactonas macrocíclicas en diferentes especies. La menor disponibilidad sistémica de la moxidectina (tratamiento oral) y la ivermectina (tratamiento subcutáneo) observada en cabras en comparación con ovejas surge como un hallazgo curioso. Se ha investigado la influencia de la vía de administración sobre la disponibilidad plasmática de las lactonas macrocíclicas en ovejas y ganado vacuno. Tradicionalmente, las lactonas macrocíclicas se han administrado en ganado vacuno por inyección subcutánea. Sin embargo, las formulaciones para su administración tópica (solución de vertido) se comercializan en todo el mundo. Ciertas ventajas prácticas de la administración tópica, en comparación con otras vías, explican su amplia aceptación para el control de parásitos en el ganado vacuno.

Se ha caracterizado la cinética de disposición plasmática y tisular de la moxidectina administrada como solución de vertido en ganado vacuno. Se detectaron concentraciones plasmáticas bajas de moxidectina en el ganado vacuno entre 2 horas y 35 días después de su administración en solución de vertido. La velocidad de absorción de la moxidectina administrada por vía tópica y su disponibilidad plasmática fueron notablemente superiores en terneros Holstein en comparación con terneros Aberdeen-Angus. Esta diferencia podría tener implicaciones prácticas considerables en cuanto a la actividad y persistencia del fármaco. La moxidectina administrada por vía tópica se distribuye ampliamente en diferentes tejidos diana, incluida la mucosa gastrointestinal, los pulmones y las capas dérmicas.

La disposición plasmática y fecal de la ivermectina administrada por vía tópica en ganado vacuno se ve notablemente influenciada por el comportamiento natural de lamido de los animales tratados. Se observó una disponibilidad sistémica mayor y más variable de la ivermectina en el ganado vacuno al que se le permitió lamerse, con un 70 % de la dosis recuperada en las heces, en comparación con los animales a los que se les impidió este comportamiento (1). Estos resultados indican que el comportamiento natural de lamido puede tener una influencia importante en la cinética de las lactonas macrocíclicas administradas como solución de vertido. Estos hallazgos coinciden con las altas concentraciones de moxidectina y doramectina recuperadas en los fluidos gastrointestinales de los terneros tratados por vía tópica. Existen evidencias claras de que el comportamiento natural de acicalamiento del ganado vacuno influye en la absorción y la disposición cinética de las lactonas macrocíclicas administradas por vía transdérmica, lo que explica su comportamiento cinético altamente variable. En general, el comportamiento de lamido de los ganados y el conocido patrón errático de absorción percutánea pueden afectar drásticamente el éxito de la respuesta terapéutica antihelmíntica.  

Aunque se han recuperado algunos productos metabólicos en el plasma tras su administración en ganado vacuno, las lactonas macrocíclicas se metabolizan mínimamente en ovejas y ganado vacuno, y se excretan grandes cantidades de compuestos endectocidas sin modificar a través de la bilis y las heces. Se produce una excreción considerable de fármacos a través de la glándula mamaria, lo que invalida el uso de lactonas macrocíclicas en los animales lecheros. Dado que pueden requerirse períodos prolongados de espera para la leche, se debe evitar el uso extraoficial de estos compuestos en especies de animales lecheros destinadas a la producción de leche para consumo humano.

Con el objetivo de identificar una molécula de lactona macrocíclica apta para su uso en ganado vacuno lechero, se introdujo y desarrolló la eprinomectina para su administración tópica en el ganado vacuno. Mientras que la relación leche:plasma para la ivermectina y la moxidectina es cercana a 1:1 en ovejas, cabras y ganado vacuno, la distribución leche:plasma de la eprinomectina en ganado vacuno tratado por vía tópica se sitúa entre 1:10 y 1:5. Estos resultados indican que la eprinomectina tiene una distribución mucho menor a la leche que las demás lactonas macrocíclicas. Además, se ha aprobado una formulación tópica de moxidectina para ganado vacuno que no requiere tiempo de espera para la leche.

La medida en que el fármaco y sus metabolitos secretados por la bilis llegan a la luz intestinal, se reabsorben como compuestos libres y se procesan en el ciclo enterohepático constituye un factor importante que determina la exposición del parásito. La glucoproteína P (P-gp) es una proteína transportadora que actúa como una bomba de expulsión de múltiples fármacos, disminuyendo la concentración intracelular de diferentes fármacos. Varios fármacos antihelmínticos interactúan con la P-gp. Se mostró que las lactonas macrocíclicas (por ejemplo, abamectina, ivermectina y moxidectina) son sustratos de la P-gp. En los hospedadores mamíferos, la P-gp participa en el mecanismo de secreción biliar e intestinal activa de diferentes moléculas desde el torrente sanguíneo hasta el tracto gastrointestinal. Se han investigado diversas estrategias farmacológicas para retrasar las secreciones biliares e intestinales y para prolongar el tiempo de recirculación plasma-intestino de las lactonas macrocíclicas, con el fin de mejorar su eficacia contra nematodos resistentes en ovejas y ganado vacuno.

Tras su administración oral, el derivado del aminoacetonitrilo monepantel se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo y se metaboliza de forma acelerada en el hígado, transformándose en diversos metabolitos. La disponibilidad sistémica del compuesto original monepantel es significativamente menor que la observada para su metabolito principal, la monepantel sulfona, que posee actividad antihelmíntica.

La caracterización de los perfiles de concentración de monepantel y monepantel sulfona en sitios específicos del tracto gastrointestinal, así como el establecimiento de la relación entre su disponibilidad plasmática y tisular, resulta relevante para comprender su acción antiparasitaria. La alta disponibilidad de monepantel y monepantel sulfona en el contenido del abomaso podría favorecer la acumulación de ambas moléculas activas dentro del parásito mediante un proceso de difusión transcuticular.

El emodepside es un derivado semisintético del PF1022A que contiene una molécula de morfolina unida en posición para en ambos ácidos D-fenilácticos. Esta nueva molécula antihelmíntica es eficaz contra una variedad de nematodos gastrointestinales.

Se realizaron estudios en ratas para evaluar la distribución general, el metabolismo y los patrones de excreción del emodepside después de la administración oral e intravenosa. La biodisponibilidad después de la administración oral es de, aproximadamente, el 50 %. El emodepside se distribuye por todo el organismo, pero las concentraciones más altas se encuentran en los tejidos grasos, donde forma un depósito que se libera lentamente. El emodepside se excreta principalmente mediante bilis y luego se elimina en las heces. Alrededor de la mitad de la dosis administrada se excreta dentro de las primeras 24 horas.

La semivida de eliminación del emodepside después de la administración oral e intravenosa es de 39-51 horas. Alrededor del 45-56 % de la dosis administrada se excreta sin cambios, mientras que el resto se elimina en forma de metabolitos inactivos. Después de la administración tópica en gatos, el emodepside se absorbe lentamente en el torrente sanguíneo. Los niveles máximos se alcanzan 2-3 días después del tratamiento. Se observa una mayor absorción tras la administración oral en perros que han recibido alimento previamente.

El derquantel se absorbe bien y se distribuye ampliamente en los tejidos tras su administración oral, demostrando una excelente actividad antihelmíntica contra H contortus (fases adultas), Trichostrongylus colubriformis y Nematodirus spp (adultos y larvas en cuarta fase [L4]) en ovejas.

El derquantel es lipofílico, con un gran volumen de distribución y una concentración plasmática máxima a las 4 horas después de la administración en ovejas. La biotransformación hepática se presenta rápidamente y la semivida de eliminación es de 9,3 horas. El derquantel se suele administrar en combinación con abamectina para mejorar su espectro antihelmíntico. 

El compuesto nitrofenólico nitroxinilo es un compuesto trematocida, que también mantiene actividad contra el nematodo del abomaso H contortus. El nitroxinilo es muy eficaz contra las fases adultas de Fasciola hepatica (a partir de 8 semanas después de la infección) y F gigantica. El fármaco se administra con mayor frecuencia por vía subcutánea, como una solución al 25 % o al 34 % de nitroxinilo-N-alquilglucamina. 

Las formulaciones que contienen nitroxinilo en combinación con ivermectina y/o clorsulón también están disponibles para rumiantes y se administran por vía subcutánea. Aunque las concentraciones plasmáticas en ovejas son altas durante 3 días después del tratamiento y pueden durar hasta 60 días, el alto nivel de unión a proteínas que presenta este medicamento limita su distribución tisular. Por lo tanto, es posible que no alcance niveles terapéuticos contra los trematodos hepáticos inmaduros.

El closantel, al igual que el nitroxinilo, puede administrarse por vía oral o parenteral; sin embargo, la biodisponibilidad es superior después de la administración de la dosis parenteral. Como consecuencia de su alta unión a proteínas, se prolonga la duración de los niveles terapéuticos de closantel en plasma. Por lo tanto, una dosis única de closantel protege a las ovejas contra la reinfección por H. contortus susceptible durante un máximo de 28 días.

Debido a que los helmintos diana, F. hepatica y H. contortus, se alimentan de la sangre del hospedador, la concentración plasmática sostenida del closantel confiere una ventaja terapéutica considerable a este fármaco. El closantel se somete a un metabolismo mínimo y se elimina en las heces.

La rafoxanida (una salicilanida) se administra por vía oral y se absorbe bien en el intestino delgado, sobre todo en corderos lactantes. Al igual que el closantel, está ampliamente ligado a proteínas y, como resultado, produce un efecto prolongado contra los trematodos hepatobiliares de los rumiantes.

La rafoxanida (12,5 %) está disponible en combinación con ivermectina (1 %) como producto inyectable para rumiantes y camellos. No se metaboliza antes de la excreción. No se permite el uso de la rafoxanida en animales lecheros. Los períodos de espera para el sacrificio deben respetarse según la ficha técnica del producto.

El praziquantel puede formularse como comprimido, pasta o suspensión para administración oral y como solución para inyecciones subcutáneas o intramusculares. Las formulaciones comerciales están compuestas por partes iguales de enantiómeros de praziquantel. Se han investigado el comportamiento farmacocinético y el destino metabólico del praziquantel en ovejas y perros. En ovejas, los valores de la C_máx. y el AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) del praziquantel administrados por vía intramuscular fueron 6 veces superiores en comparación con los valores observados después del tratamiento oral con una dosis 2 veces mayor.

El praziquantel se absorbe por completo en el tracto gastrointestinal en casi todas las especies estudiadas. Por lo tanto, su baja biodisponibilidad oral en ovejas y búfalos de agua no se atribuye a una mala absorción gastrointestinal; más bien, un efecto hepático extenso de primer paso explica su disponibilidad sistémica disminuida. El praziquantel se secreta en la bilis.

• Los antihelmínticos se pueden administrar por vía oral, vía tópica o mediante inyección parenteral, según la clase de fármaco.

• El manejo de la alimentación podría afectar drásticamente la disponibilidad sistémica de los antihelmínticos administrados por vía oral.

• Diferentes factores relacionados con el fármaco y el hospedador podrían modificar el comportamiento cinético (principalmente absorción, biotransformación y exposición sistémica) afectando la eficacia antihelmíntica de los fármacos.

• Lanusse CE, Alvarez LI, Lifschitz AL. Gaining insights into the pharmacology of anthelmintics using Haemonchus contortus as a model nematode. Adv Parasitol. 2016;93:465-518.

• Riviere JE, Papich MG, eds. Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 10th ed. Wiley-Blackwell; 2017.

1. Laffont CM, Alvinerie M, Bousquet-Melou A, Toutain P-L. Licking behaviour and environmental contamination arising from pour-on ivermectin for cattle. Int J Parasitol.31(14):1687-1692. doi:10.1016/S0020-7519(01)00285-5