Absorción, distribución, metabolismo y excreción de agentes tóxicos en animales

La absorción puede producirse a través del tracto GI, la piel, los pulmones, los ojos, las glándulas mamarias o el útero, así como en los puntos de inyección. Los efectos tóxicos pueden ser locales, pero para afectar a la célula, la toxina o el tóxico se deben disolver y absorber hasta cierto punto.

La solubilidad es el principal factor que afecta a la absorción. Las sales insolubles y los compuestos ionizados se absorben escasamente, mientras que las sustancias liposolubles suelen absorberse bien, incluso a través de la piel intacta. Por ejemplo, el bario es tóxico, pero el sulfato de bario se puede usar como contraste radiográfico intestinal, debido a su escasa absorción.

La distribución, o el transporte, de los tóxicos se produce a través del torrente sanguíneo a los tejidos y órganos, incluidos los depósitos de almacenamiento, de todo el cuerpo. Los depósitos de almacenamiento, como el tejido adiposo, pueden ser protectores o empeorar el potencial de intoxicación. El hígado recibe la circulación portal y es el órgano más frecuentemente implicado en las intoxicaciones (y en la destoxificación).

El depósito selectivo de sustancias químicas extrañas en distintos tejidos depende de la presencia de receptores. La facilidad de distribución depende en gran medida de la solubilidad en agua del producto químico. Los agentes polares o solubles en agua tienden a ser excretados por los riñones; los productos químicos solubles en lípidos son más propensos a ser excretados a través de la bilis y se acumulan en los depósitos de grasa.

La mayor concentración de un agente tóxico en el animal no se encuentra necesariamente en el órgano o tejido sobre el que ejerce su máximo efecto (el órgano diana). El plomo puede concentrarse en mayor cantidad en los huesos, que no es donde se producen los efectos tóxicos ni un tejido fiable para la interpretación toxicológica.

El conocimiento de las características de distribución de los agentes tóxicos es necesario para la correcta selección de los tejidos y órganos que hay que analizar para emitir el diagnóstico. El volumen de distribución (Vd) es la cantidad total de sustancia en el organismo, dividida por la concentración de la sustancia en la sangre. Se refiere a la distribución del agente xenobiótico en todo el cuerpo. Las sustancias con un Vd bajo tienen una distribución limitada y están contenidas en el plasma; las sustancias con un Vd alto tienen una amplia distribución por todo el cuerpo.

El metabolismo, o biotransformación, de los agentes tóxicos por el organismo es un intento de desintoxicación. En algunos casos, los agentes xenobióticos metabolizados son más tóxicos que el compuesto original (la biosíntesis de una toxina a partir de un precursor no tóxico se denomina "síntesis letal"). Por ejemplo, el etilenglicol en sí no es tóxico antes de ser metabolizado; sin embargo, los metabolitos generados al metabolizarse, incluidos el glicolaldehído, el ácido glicólico, el ácido glioxílico y el ácido oxálico, son responsables de los diversos efectos perjudiciales del etilenglicol. El metabolismo hepático de la brometalina también produce un metabolito más tóxico, la desmetilbrometalina.

Las reacciones implicadas en el metabolismo de los xenobióticos se han dividido históricamente en dos clases.

• El metabolismo de fase I incluye oxidación, reducción e hidrólisis. Estas reacciones, catalizadas por enzimas hepáticas, por lo general convierten los compuestos extraños en derivados para las reacciones de la fase II. Los productos del metabolismo de fase I, sin embargo, pueden excretarse como tales, si la solubilidad polar permite el transporte.

• El metabolismo de fase II consiste principalmente en conjugación o síntesis. Los conjugados más comunes son glucurónidos, productos de acetilación y combinaciones con glicina. El metabolismo de los agentes xenobióticos rara vez sigue una sola ruta. Por lo general, se excreta una fracción inalterada y el resto se excreta o se almacena en forma de metabolitos.

Los procesos metabólicos son significativamente distintos entre especies. Por ejemplo, como los gatos carecen de formas de glucuronil transferasa, su capacidad para conjugar compuestos como la morfina y los AINE se ve comprometida.

El aumento de la tolerancia a exposiciones posteriores de un agente tóxico se debe a veces a la inducción enzimática iniciada por la exposición anterior. En el caso de la brometalina, los cobayas tienen una capacidad disminuida para metabolizar la brometalina en el compuesto más tóxico, la desmetilbrometalina, por lo que son más resistentes que otras especies a la toxicosis por brometalina.

Aunque la excreción de la mayoría de los agentes tóxicos y sus metabolitos se produce por vía renal, existen muchas vías de excreción posibles. Dependiendo del agente tóxico, también se produce cierta excreción en el tracto GI, la leche, el sudor, la saliva y el LCR.

La eliminación hepática se produce para muchas sustancias a través de la eliminación biliar en las heces. El ibuprofeno y la mayoría de los demás AINE son ejemplos de sustancias que se eliminan por la bilis y se excretan por las heces. El ciclo enterohepático se produce cuando los compuestos se excretan del hígado a través de la bilis, se reabsorben en el intestino y vuelven al hígado.

La vía de administración y la dosis del agente tóxico, así como el estado del animal (por nombrar algunos factores) pueden tener profundos efectos sobre las tasas de excreción.

Los agentes tóxicos que se eliminan en el riñón se eliminan mediante filtración glomerular, excreción tubular por difusión pasiva y secreción tubular activa. El daño renal debido a la excreción de xenobióticos es específico de la ubicación anatómica donde se produce la excreción. Los lugares de excreción son los túbulos proximales, los glomérulos, la médula, la papila y el asa de Henle. El túbulo contorneado proximal es el lugar más frecuente donde se producen lesiones tóxicas.

Las enzimas importantes de fase I presentes en el riñón son el citocromo P450, la prostaglandina sintasa y la prostaglandina reductasa. La enzima de fase I citocromo P450 está presente en el riñón en aproximadamente el 10 % de la concentración encontrada en el hígado. Las enzimas importantes de fase II presentes en los riñones son las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), las sulfotransferasas y la glutatión-S-transferasa.

La tasa de excreción suele ser el principal motivo de preocupación, ya que puede afectar a la duración de los signos clínicos y a las necesidades de tratamiento. En los animales destinados a la producción de alimentos pueden aparecer residuos de agentes tóxicos; conocer esta posibilidad es importante a la hora de determinar el resultado de un producto animal destinado a entrar en la cadena alimentaria.

La eliminación o desaparición (por transformación metabólica) de una sustancia química de un órgano o del cuerpo se expresa en términos de semivida (t_½), definida como la cantidad de tiempo que se requiere para disminuir a la mitad la cantidad original. La tasa de eliminación depende por lo general de la concentración del compuesto.

• La eliminación de una fracción constante (por ejemplo, ½) del fármaco total por unidad de tiempo se denomina "cinética de primer orden".

• La eliminación de una cantidad absoluta del fármaco total por unidad de tiempo se denomina "cinética de orden cero".

La reacción metabólica determina la tasa de eliminación. Los distintos compartimientos orgánicos tendrán probablemente diferentes tasas de eliminación. En un sistema bicompartimental, la eliminación es inicialmente rápida (p. ej., a partir del compartimento central o plasmático) y posteriormente se hace más lenta a partir del compartimento periférico (p. ej., hígado, riñón o grasa).

• El órgano responsable de la eliminación de un agente tóxico puede ser diferente del órgano diana.

• Se pueden recomendar tratamientos específicos para la toxicosis con el fin de proteger los órganos diana, independientemente de los problemas de eliminación. Por ejemplo, los líquidos intravenosos ofrecen protección renal frente a la intoxicación por ibuprofeno, a pesar de que la propia sustancia se excreta por vía biliar.

• Los metabolitos pueden ser más preocupantes que el compuesto original, por lo que la pronta descontaminación y el momento oportuno del tratamiento son factores importantes para minimizar el riesgo de toxicosis.

• Peterson ME, Talcott PA, eds. Small Animal Toxicology. 3rd ed. Elsevier; 2013.

• Gupta RC, ed. Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles. 3rd ed. Elsevier; 2018.

• Klaassen CD (ed.), Casarett LJ, Doull J. Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. 9th ed. μgraw-Hill; 2019.

• Consulte también la información para propietarios sobre el metabolismo de los venenos.