Los perros con linfoma (un cáncer de linfocitos malignos) suelen desarrollar linfadenopatía generalizada no dolorosa. Los signos clínicos como letargo, pérdida de peso y deterioro constitucional pueden aparecer con la enfermedad más avanzada. El linfoma puede diagnosticarse mediante aspiración con aguja fina con evaluación citológica o biopsia de un nódulo linfático con evaluación histológica. También pueden ser útiles las técnicas de diagnóstico molecular, que incluyen la citometría de flujo y la PCR para el reordenamiento del receptor de antígeno (PARR). El tratamiento es sistémico con quimioterapia.
El linfoma (linfoma maligno o linfosarcoma) en perros surge de la expansión clonal descontrolada y patológica de células linfoides de inmunofenotipo de linfocitos B o linfocitos T. Suelen estar afectados los tejidos linfoides primarios y secundarios, como la médula ósea, el timo, los nódulos linfáticos y el bazo.
Además de estos órganos ricos en tejido linfoide, otras localizaciones extranodulares a las que afecta el linfoma incluyen la piel, el tracto intestinal, el hígado, los ojos, el SNC y los huesos.
Etiología del linfoma en perros
Las causas subyacentes del linfoma maligno en perros siguen estando insuficientemente caracterizadas, y es probable que sea multifactorial. Entre los posibles factores contribuyentes se encuentran los virus o bacterias infecciosos, la contaminación ambiental con herbicidas del ácido fenoxiacético u otras exposiciones químicas, los campos magnéticos intensos, las anomalías cromosómicas y la disfunción inmunitaria.
Los estudios genéticos avanzados han revelado que el linfoma en perros puede diferenciarse molecularmente y categorizarse en grupos definidos que se correlacionan con la agresividad biológica.
Epidemiología del linfoma en perros
El linfoma es la neoplasia hematopoyética más frecuente en perros, con una incidencia descrita cercana al 0,1 % en perros propensos.
El linfoma en perros se produce en perros de mediana edad o mayores. No existe asociación significativa con el sexo. Algunas razas pueden tener un riesgo relativo elevado (p. ej., el Boxer, el Rottweiler, el Golden Retriever); sin embargo, cualquier raza puede verse afectada.
Hallazgos clínicos del linfoma en perros
En los perros, el linfoma es un cáncer heterogéneo, con signos clínicos, respuesta al tratamiento y tiempos de supervivencia variables. La heterogeneidad asociada con el linfoma canino está condicionada en parte por varios factores tumorales y del hospedador, como la afectación anatómica, la extensión de la enfermedad, el subtipo morfológico, la constitución del hospedador y la inmunocompetencia.
Las formas clínicas más frecuentes del linfoma canino son las variantes de linfocitos T o B de alto grado, que se manifiestan como linfadenopatía periférica generalizada e indolora en el 80-85 % de los casos. Con menor frecuencia, el linfoma afecta a otros órganos y sistemas, como el tracto GI, la piel, el mediastino y otras localizaciones extraganglionares.
En perros con una carga tumoral sustancial o hipercalcemia paraneoplásica, los signos sistémicos, que incluyen letargo profundo, debilidad, fiebre, anorexia y deshidratación, pueden llegar a ser graves y limitar la vida.
El linfoma alimentario representa <10 % de todos los casos de linfoma canino. Los perros con lesiones intestinales focales pueden presentar signos clínicos compatibles con obstrucción luminal parcial o completa (p. ej., vómito, constipación o dolor abdominal). Con una afectación difusa del tracto intestinal, los perros con linfoma alimentario pueden mostrar alteraciones gastrointestinales marcadas y debilitantes, entre ellas anorexia, vómitos, diarrea, hipoproteinemia y pérdida de peso secundaria a malabsorción y maldigestión.
La afectación exclusiva del mediastino craneal caracteriza solo una pequeña fracción de los casos de linfoma. Por lo general, el linfoma canino se caracteriza por el aumento de tamaño de los nódulos linfáticos mediastínicos craneales, el timo o ambos. El linfoma mediastínico que surge del timo es predominantemente un linfoma de linfocitos T maligno de alto grado. Con la enfermedad avanzada, los signos clínicos pueden incluir dificultad respiratoria asociada a la acumulación de líquido pleural, compresión directa de los lóbulos pulmonares adyacentes o síndrome de la vena cava craneal.
Además de los signos respiratorios, algunos perros con linfoma mediastínico pueden presentar poliuria primaria con polidipsia secundaria al desarrollo de hipercalcemia de malignidad, un síndrome paraneoplásico que se da en el 10-40 % de los perros con linfoma. La hipercalcemia humoral maligna puede confirmarse midiendo las concentraciones de calcio ionizado, la hormona paratiroidea y el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) en sangre periférica.
Por cortesía del Dr. Louis-Philippe de Lorimier.
La forma extranodular más común de linfoma afecta a la piel (es decir, linfoma cutáneo). Las lesiones asociadas con el linfoma cutáneo (epiteliotrópico y no epiteliotrópico) pueden aparecer como nódulos solitarios, en relieve o ulcerosos o como lesiones generalizadas, difusas y escamosas. A menudo se ven afectados los nódulos linfáticos periféricos y las uniones mucocutáneas.
Los signos clínicos asociados con el linfoma que implican otras localizaciones extranodulares pueden incluir dificultad respiratoria (pulmones), insuficiencia renal (riñones), ceguera (ojos), convulsiones (SNC) y dolor esquelético o fractura patológica (huesos).
Aunque el tipo de linfoma que se diagnostica con mayor frecuencia en los perros es el linfoma de alto grado, ya sea de linfocitos B o de linfocitos T, el linfoma de bajo grado (indolente) es una variante molecular. El linfoma indolente consta de varios subtipos histopatológicos, como los linfomas de la zona marginal, el folicular, el de células del manto y el de la zona T.
Los linfomas indolentes afectan con mayor frecuencia al bazo o a los nódulos linfáticos; la progresión clínica suele ser lenta. Los perros con linfomas indolentes suelen permanecer afectados de forma subclínica durante un tiempo prolongado, independientemente del tratamiento.
Lesiones
Habitualmente, los nódulos linfáticos periféricos y varios de los internos aumentan hasta 3-10 veces su tamaño normal (forma multicéntrica) en el linfoma canino y son indoloros a la palpación digital. Los nódulos linfáticos afectados inicialmente se mueven libremente, pero son duros. Con la progresión de la enfermedad, sin embargo, los nódulos linfáticos pueden volverse fijos y comprimir las estructuras normales circundantes, provocando malestar o compromiso funcional.
Histológicamente, los nódulos linfáticos borrados tienen una coloración gris-tostada y, cuando se seccionan, se abultan y pierden la demarcación corticomedular. Con frecuencia se observa hepatoesplenomegalia, con agrandamiento difuso o múltiple, nódulos linfáticos pálidos de tamaño variable diseminados en el parénquima.
En la forma alimentaria del linfoma canino, cualquier parte del tracto gastrointestinal o de los nódulos linfáticos mesentéricos puede estar afectada.
La afectación de la médula ósea, el SNC, los riñones, el corazón, las amígdalas, el páncreas y los ojos es posible, pero es menos habitual.
Diagnóstico del linfoma en perros
Valoración clínica
Aspiración con aguja fina con evaluación citológica.
Biopsia tisular con evaluación histológica.
Técnicas de diagnóstico molecular
En la exploración clínica, una linfadenopatía generalizada y no dolorosa debe hacer sospechar un linfoma multicéntrico.
La aspiración con aguja fina con evaluación citológica es un método muy eficaz y práctico para identificar poblaciones monomórficas patológicas de las células linfoides. El diagnóstico citológico del linfoma depende de las proporciones de linfocitos grandes (linfoblásticos), intermedios y pequeños (linfocitarios) evaluados en múltiples frotis de aspirado con aguja fina bien elaborados, tomados de muestras de un nódulo linfático completo o de múltiples nódulos linfáticos.
Imagen por cortesía del Dr. Michael Rosser.
El sello distintivo citológico clave de la mayoría de los linfomas en perros es una población celular compuesta predominantemente por una población relativamente homogénea de linfocitos monomórficos, de tamaño mediano a grande. El diagnóstico citológico del linfoma que afecta a linfocitos pequeños o intermedios puede ser más difícil y necesitar una biopsia o pruebas diagnósticas moleculares.
Históricamente, la evaluación histológica de las muestras de biopsia ha sido la prueba diagnóstica de referencia para la tipificación morfológica del linfoma canino (difuso frente a folicular, con núcleo hendido frente a no hendido) y el grado histológico (alto frente a bajo). La inmunofenotipificación permite una mayor categorización de los linfomas mediante tinción inmunohistoquímica en tipos de linfocitos B (CD79a) o linfocitos T (CD3).
Las técnicas de diagnóstico molecular pueden ser útiles en el diagnóstico del linfoma en perros.
La citometría de flujo permite el diagnóstico definitivo del linfoma basándose en las características físicas, como el tamaño, la complejidad y la expresión de marcadores de superficie, como los marcadores CD (grupos de diferenciación o determinantes de clasificación).
La PCR para el reordenamiento del receptor de antígeno (PARR) permite la determinación de la clonalidad y es un método sensible para confirmar el origen neoplásico de los linfocitos y un diagnóstico de linfoma.
Estadificación
Una vez establecido el diagnóstico de linfoma, se realiza una estadificación clínica para evaluar la extensión de la enfermedad. Puede ser necesario realizar un diagnóstico por imagen y evaluar la afectación de la médula ósea para determinar el estadio de la enfermedad. El esquema de estadificación de la OMS se usa rutinariamente para estadificar el linfoma en perros (consúltese la tabla Sistema de estadificación clínica de la OMS para el linfoma en animales domésticos).
Sistema de estadificación clínica de la OMS para el linfoma en animales domésticos
Etapa* | Descripción |
|---|---|
I | Afectación limitada a un solo nódulo o tejido linfoide en un solo órgano (excluyendo la médula ósea). |
II | Afectación de muchos nódulos linfáticos en un área regional (con o sin afectación de las amígdalas). |
III | Afectación generalizada de los nódulos linfáticos. |
IV | Estadio I, II o III con afectación del hígado o el bazo. |
V | Estadio I, II, III o IV con manifestación en la sangre y afectación de la médula ósea u otros sistemas orgánicos. |
*Cada estadio se clasifica además en subestadios según la presencia de signos sistémicos: subestadio a = ausencia de signos sistémicos; subestadio b = presencia de signos sistémicos (fiebre, >10 % de pérdida de peso, hipercalcemia). | |
Tratamiento del linfoma en perros
Quimioterapia sistémica.
Radioterapia.
Trasplante autólogo de médula ósea.
Dado que solo unos pocos perros logran la curación con las opciones de tratamiento convencionales, el objetivo principal del tratamiento es paliativo.
El linfoma canino suele responder a la quimioterapia sistémica convencional (tasa de respuesta inicial ≥90 %); la mayoría de los perros logran una mejor calidad de vida y un mayor tiempo de supervivencia global. Sin embargo (excepto en algunas formas de linfoma indolente), se espera una recidiva final de la enfermedad en la mayoría de los perros, con una enfermedad que progresivamente se vuelve refractaria al tratamiento continuado.
En el tratamiento del linfoma de alto grado en perros, los agentes quimioterapéuticos más comunes administrados en protocolos de combinación son ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina (doxorubicina), vincristina y prednisona (es decir, protocolos basados en CHOP; la "O" en "CHOP" proviene de un nombre comercial para la vincristina). La adición de l-asparaginasa es opcional; a menudo, este fármaco se reserva para perros clínicamente enfermos o en casos de recidiva.
Otros agentes quimioterapéuticos comunes con actividad frente al linfoma no tratado y recidivante son la lomustina, la mitoxantrona y la rabacfosadina.
Con protocolos de quimioterapia sistémica con múltiples fármacos, la mediana de supervivencia en los perros es de ~12 meses para el linfoma de linfocitos B y de ~6-8 meses para el linfoma de linfocitos T.
En comparación con los protocolos de combinación, la quimioterapia con un solo agente, con la excepción del tratamiento con doxorubicina, no suele lograr una remisión duradera. La monoterapia con doxorubicina puede lograr una remisión completa, con una mediana de supervivencia de 6-8 meses, aunque con tasas de respuesta más bajas que las obtenidas con los protocolos basados en CHOP. La extravasación de doxorubicina puede ser catastrófica y, especialmente en perros, la cardiotoxicidad acumulativa da lugar a un límite de dosis de por vida.
La monoterapia con prednisona puede mejorar la calidad de vida y puede inducir la remisión durante un tiempo (por lo general 1-2 meses, pero algunos perros pueden tener mejores resultados). Sin embargo, se puede desarrollar resistencia a múltiples fármacos.
En 2021, la FDA había aprobado condicionalmente el verdinexor, un fármaco antineoplásico inhibidor selectivo de la exportación nuclear (SINE), para el tratamiento del linfoma canino. Las tasas de respuesta y la duración parecen ser menores que con los protocolos de quimioterapia sistémica multifármaco disponibles. La experiencia con este nuevo fármaco sigue siendo limitada; sin embargo, puede proporcionar una opción adicional de tratamiento en algunos perros.
Sin tratamiento, los perros mueren o se eutanasian en 4-6 semanas.
La inclusión de la radioterapia de medio cuerpo junto con la quimioterapia puede mejorar el control a largo plazo del linfoma canino.
En los trasplantes autólogos de médula ósea, las células de linfoma malignas se extirpan con estrategias intensivas de quimiorradioterapia, y la reinfusión de células de médula ósea autólogas rescata secundariamente el sistema hematopoyético del paciente. Este tratamiento agresivo está disponible en instituciones exclusivas.
A pesar del pronóstico favorable esperado en el tratamiento del linfoma multicéntrico de alto grado, el tratamiento exitoso de otras formas anatómicas de linfoma es a menudo más difícil y menos satisfactorio.
El linfoma alimentario, si es focal, se puede tratar eficazmente con resección quirúrgica y quimioterapia combinada. Sin embargo, la afectación difusa del tracto intestinal, las bajas reservas corporales, una grave malabsorción de nutrientes y la pérdida de proteínas suelen dar lugar a respuestas clínicas deficientes y tiempos de supervivencia cortos (<3 meses).
Para el linfoma mediastínico, la quimioterapia sola o combinada con radioterapia ionizante focal (en pacientes que pueden tener un derrame pleural apreciable o complicaciones que ocupan espacio, es decir, aquellas con disnea asociada) puede lograr tiempos de supervivencia favorables y una buena calidad de vida.
El linfoma cutáneo puede controlarse durante periodos de tiempo limitados, a menudo <3-6 meses, mediante tratamiento con lomustina, doxorubicina o rabacfosadina, o un protocolo combinado.
Para el linfoma indolente, los protocolos de quimioterapia oral de baja intensidad (clorambucilo y prednisona) a menudo proporcionan tiempos de supervivencia prolongados (>2 años).
En algunos perros con enfermedad localizada y de bajo grado (p. ej., afectación esplénica), la esplenectomía puede ser una opción de tratamiento eficaz sin necesidad de quimioterapia adyuvante. (Consúltese también Agentes antineoplásicos dirigidos).
Puntos clave
El linfosarcoma es el tumor hematopoyético más común que afecta a los perros.
El linfoma en perros a menudo se diagnostica mediante una combinación de hallazgos en la exploración física y la evaluación citológica de aspirados con aguja fina de los nódulos linfáticos aumentados de tamaño.
La mayoría de los perros con linfoma responden positivamente a la quimioterapia sistémica, con una mejor calidad de vida y un tiempo de supervivencia global.
Aunque la mayoría de los linfomas en perros serán tumores multicéntricos de linfocitos B grandes, el linfoma es una enfermedad heterogénea, y las pruebas diagnósticas y la categorización exhaustivas pueden influir en las recomendaciones de tratamiento y el pronóstico.
Para más información
Consulte también el contenido sobre salud de las mascotas sobre el linfoma maligno en perros.