Enfermedad de Cushing (hiperadrenocorticismo dependiente de la glándula suprarrenal) en animales

En los perros, las anomalías bioquímicas séricas asociadas con la hipercortisolemia incluyen lo siguiente:

• aumento de la fosfatasa alcalina sérica (ALP),

• aumento de la alanina-aminotransferasa sérica (ALT),

• hipercolesterolemia,

• hiperglucemia,

• disminución de la concentración de urea (BUN).

La hipercolesterolemia se debe a la estimulación esteroidea de la lipólisis.

La actividad de la ALP aumenta en perros con hipercostisolemia, principalmente debido a la inducción de una isoenzima hepática específica (corticoesteroide-ALP [C-ALP]), que solo se encuentra en perros. Una parte del aumento también proviene del depósito de glucógeno hepático y de la vacuolización que afecta al sistema biliar.

Los gatos carecen de la isoforma C-ALP inducida por glucocorticoides. En algunos gatos con hiperadrenocorticismo, la ALP puede elevarse si padecen diabetes mellitus concomitante.

Las elevaciones de la actividad de las ALT y AST séricas están causadas por necrosis hepatocelular, acumulación de glucógeno e hinchazón de los hepatocitos. La disminución del fósforo sérico puede ser consecuencia de un aumento de la excreción urinaria debido a la poliuria.

Las anomalías observadas en el perfil bioquímico también pueden incluir hiperglucemia debida a un aumento de la gluconeogénesis y a una disminución de la utilización del tejido periférico a través del antagonismo de la insulina. Aproximadamente, el 10 % de los perros con hiperadrenocorticismo padecen diabetes mellitus concomitante. Por el otro lado, en los gatos con hiperadrenocorticismo, casi el 80 % presenta diabetes mellitus concomitante, a veces con resistencia a la insulina.

En los perros y gatos con hiperadrenocorticismo, las anomalías en los hemogramas completos son no específicas y pueden incluir evidencia de regeneración de eritrocitos (eritrocitosis, eritrocitos nucleados) y un leucograma de estrés (leucocitosis caracterizada por neutrofilia madura, eosinopenia y linfopenia). Ocasionalmente se puede observar basofilia.

Muchos perros con hiperadrenocorticismo presentan signos de infección de las vías urinarias (resultados positivos en cultivos de orina bacteriológicos) sin piuria (leucocitos en la orina), bacteriuria ni proteinuria como resultado de la glomeruloesclerosis. En los gatos, la poliuria/polidipsia es el resultado de la diabetes mellitus concomitante, ya que la glucosa contribuye al índice refractivo; sin embargo, las mediciones de la densidad de la orina suelen permanecer superiores a 1,020.

En los perros, la interferencia inducida por el cortisol con la unión de la ADH produce hipostenuria y puede dar lugar a diabetes insípida central como resultado del agrandamiento del tumor hipofisario.

La prueba de LDDST es la prueba de detección de elección para el hiperadrenocorticismo canino. Es un buen método de detección del hiperadrenocorticismo cuando el perro no padece afecciones concomitantes (p. ej., diabetes mellitus) o cuando se observan únicamente anomalías cutáneas.

Solo el 5-8 % de los perros con HDH muestran supresión de las concentraciones de cortisol a las 8 horas (es decir, son falsos negativos). El 30 % de los perros con HDH muestran una supresión a las 3 o 4 horas, seguida por la anulación de la supresión a las 8 horas; este patrón es diagnóstico de HDH, lo que hace innecesario realizar más pruebas.

El mayor inconveniente de la prueba de LDDST es la falta de especificidad en los perros con enfermedades no suprarrenales: >50 % de los perros con enfermedades no suprarrenales dan positivo en la prueba de LDDST. En tales casos, se debe permitir que el perro se recupere de la enfermedad no suprarrenal, antes de realizar la prueba de LDDST para el hiperadrenocorticismo.

Otra opción, especialmente en gatos, es realizar una prueba de LDDST oral utilizando el UCCR como discriminador.

• En esta prueba, se recoge la orina de la mañana los días 1 y 2 como referencia.

• El segundo día después de la recogida de orina, se administran tres dosis de dexametasona (0,1 mg/kg en gatos; 0,01 mg/kg en perros) cada 6 horas, y se recoge una muestra de orina para la determinación del UCCR a la mañana siguiente.

• Después de que el análisis de los dos primeros UCCR haya mostrado una elevación del cortisol en la orina para confirmar el diagnóstico de hiperadrenocorticismo, las dos muestras pueden combinarse en una sola muestra "previa" o de referencia.

Si el UCCR disminuye en un 50 % después de la administración de dexametasona oral, se confirma el diagnóstico de hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis. Sin embargo, el diagnóstico de hiperadrenocorticismo dependiente de las glándulas suprarrenales no puede asumirse por la falta de supresión; por lo tanto, pueden ser necesarias más pruebas utilizando ACTH endógena o imágenes por ecografía.

La prueba de estimulación con ACTH se utiliza para diagnosticar varios trastornos, incluidos el hiperadrenocorticismo endógeno o yatrógeno y el hiperadrenocorticismo espontáneo de origen suprarrenal o hipofisario. Como prueba de detección para el diagnóstico del hiperadrenocorticismo que se produce de forma natural, tiene una sensibilidad diagnóstica más baja (de aproximadamente 80-85 %) que la prueba de LDDST, pero una especificidad mucho más alta.

En un estudio, solo 8 de 59 (14 %) perros con enfermedad no suprarrenal tuvieron una respuesta exagerada a la estimulación con ACTH (10). Por lo tanto, se prefiere una prueba de estimulación con ACTH para perros con signos clínicos de hiperadrenocorticismo y afecciones concomitantes como enfermedades renales o diabetes mellitus. Los tumores suprarrenales pueden ser particularmente difíciles de diagnosticar usando una prueba de estimulación con ACTH; sin embargo, es la prueba de elección para el hiperadrenocorticismo yatrógeno.

Los perros con exceso de esteroides sexuales suprarrenales pueden tener una estimulación de ACTH y prueba de LDDST negativas, porque las concentraciones séricas de cortisol son normales como resultado del exceso de precursores del cortisol. La documentación de concentraciones elevadas de precursores de cortisol, como progesterona, 17-hidroxiprogesterona, androstenediona, testosterona y estrógenos, puede requerir pruebas suprarrenales dinámicas, utilizando la prueba de estimulación con ACTH y la medición de las concentraciones de esteroides sexuales y la concentración de cortisol.

Después de que se haya confirmado el diagnóstico de hiperadrenocorticismo, puede ser necesario diferenciar entre la enfermedad dependiente de la hipófisis y la dependiente de las glándulas suprarrenales. Aunque la mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo presentan HDH, en los casos atípicos (p. ej., perros anoréxicos con hiperadrenocorticismo) es apropiado realizar una prueba de diferenciación. En particular, suele ser necesaria la diferenciación entre el HDH (frecuentemente macroadenomas) y los tumores adrenales en las razas grandes.

La prueba de supresión con dexametasona en dosis altas (HDDS) se basa en el principio de que la hipersecreción autónoma de ACTH por parte de la hipófisis puede suprimirse por concentraciones suprafisiológicas de esteroides. Los perros con tumores adrenales autónomos productores de cortisol han suprimido al máximo la producción de ACTH a través del mecanismo de retroalimentación normal; por lo tanto, la administración de dexametasona, por muy alta que sea la dosis, no puede suprimir las concentraciones séricas de cortisol. Sin embargo, en los perros que presentan HDH, la dosis alta de dexametasona es capaz de suprimir la ACTH y, por ello, también la secreción de cortisol. Una advertencia importante es que en los perros con macroadenomas hipofisarios (15-50 % de los perros con HDH) no se produce la supresión de la ACTH con la prueba de HDDS.

La determinación de las concentraciones de ACTH en el plasma endógeno es el método más confiable para diferenciar entre el HDH y los tumores suprarrenales. Los perros con tumores adrenales tienen niveles bajos o indetectables de concentración de ACTH; por el contrario, los perros con HDH presentan concentraciones de ACTH normales o incrementadas.

Recientemente, los investigadores han encontrado que la adición del inhibidor de la proteasa aprotinina a sangre completa en tubos con EDTA inhibe la degradación de la ACTH. Las muestras pueden recogerse, centrifugarse en una centrifugadora y conservarse hasta 4 días a <4 °C. Además, las nuevas pruebas de diagnóstico endocrino en el punto de atención (Truforma, Zomedica) ahora ofrecen pruebas de ACTH en muestras de plasma recién extraídas.

El diagnóstico por imagen de las glándulas suprarrenales y de la hipófisis se puede acompañar de una radiografía abdominal, una ecografía, una TC o una RM. La ecografía abdominal es un método más sensible para identificar y diferenciar el hiperadrenocorticismo hipofisario de los tumores suprarrenales (compare las imágenes de glándulas suprarrenales normales con hiperadrenocorticismo hipofisario y glándula suprarrenal anormal con tumor suprarrenal). Además, en los perros con carcinomas suprarrenales se puede demostrar la presencia de metástasis en el hígado, o la invasión de la vena cava, mediante una ecografía.

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La TC o la RM del encéfalo o de la cavidad abdominal en perros que no responden a la supresión en la prueba de HDDS pueden mostrar un agrandamiento adrenal unilateral, un macroadenoma hipofisario o un microadenoma hipofisario.

La mayoría de los casos de hiperadrenocorticismo se tratan con trilostano, el inhibidor del sistema enzimático suprarrenal. Los perros con hiperadrenocorticismo atípico o por esteroides sexuales y aquellos con calcinosis cutánea responden mejor al mitotano que al trilostano.

Ya aprobado por la FDA, el trilostano es el tratamiento de elección para los perros con hiperadrenocorticismo, excepto los que presentan calcinosis cutánea o hiperadrenocorticismo atípico. El trilostano debe administrarse en una dosis inicial de 1-3 mg/kg, por vía oral, administrado con comida, cada 12 horas, para lograr una disminución de la secreción de glucocorticoides desde las glándulas suprarrenales. La insuficiencia mineralocorticoide, que es reversible, también puede observarse en animales que reciben trilostano. Además, se han observado algunos casos de necrosis adrenal con insuficiencia suprarrenal permanente después de la administración de trilostano.

El control del tratamiento con trilostano puede ser complicado, sin embargo, la mayoría de los médicos usan la prueba de estimulación con ACTH para mantener la concentración de cortisol pos-ACTH en el intervalo normal. El tratamiento con trilostano una vez al día puede asociarse con hipoadrenocorticismo transitorio, que puede ser difícil de identificar con las pruebas de rutina. Otra opción de monitorización consiste en determinar las concentraciones de cortisol antes de la administración de trilostano o 3 horas después de esta. Las concentraciones de cortisol antes del trilostano y 3 horas después del trilostano ≤138 nmol/l o 62 nmol/l, respectivamente, se asociaron con un excelente control basado en los signos clínicos observados por el propietario (11).

Los perros con HDH se pueden tratar empleando el fármaco adrenolítico mitotano (o,p′-DDD), empezando con una dosis de inducción de 25-50 mg/kg por vía oral, cada 24 horas o 12,5-25 mg/kg, por vía oral, cada 12 horas, durante 7 a 10 días.

El tratamiento médico de los tumores adrenales es difícil, dado que tienden a ser resistentes a los efectos del mitotano. Los perros con hiperadrenocorticismo dependiente de las glándulas suprarrenales necesitan hasta el cuádruple de la dosis usual de mitotano que se usa para tratar el HDH, y la respuesta suele ser menos favorable que con el tratamiento quirúrgico. Los gatos exhiben una respuesta deficiente al trilostano o al mitotano.

Se debe proceder a la vigilancia de los perros para detectar signos de hipoadrenocorticismo, como anorexia, vómitos y diarrea; si aparecen, se debe interrumpir la terapia con mitotano y administrar glucocorticoides.

El consumo de agua o el apetito pueden medirse para proporcionar un criterio de valoración del tratamiento; en perros, el consumo de agua debe disminuir a <60 ml/kg, por vía oral, cada 24 horas. En muchos casos, el apetito es una forma más precisa de monitorear el tratamiento con mitotano. Para controlar la terapia, el perro se alimenta con un 75-80 % de su ración normal, y cuando el perro no termina una comida, el propietario debe llevarlo para que le hagan una prueba de respuesta a la ACTH.

Al cabo de 7-10 días de tratamiento con mitotano o de la reducción del consumo de agua o comida, debe realizarse una prueba de respuesta a la ACTH para determinar si la supresión de cortisol es la adecuada. La concentración de cortisol, medida antes y después de la prueba de respuesta de ACTH, deben estar en el intervalo normal.

Para mantener la supresión de la secreción de cortisol, se administra mitotano en una dosis de 50 mg/kg, por vía oral, cada 7 días. Se debe controlar a los perros tratados a largo plazo con mitotano, realizando una exploración y la prueba de respuesta a la ACTH cada 3-4 meses. Es necesario el incremento gradual de las dosis de medicación para mantener una remisión clínica adecuada.

Los efectos adversos del mitotano a las dosis recomendadas comprenden irritación GI (vómitos y anorexia), alteraciones en el SNC (ataxia, debilidad y convulsiones), hipoglucemia leve y un incremento moderado de la actividad de la ALP. Los signos clínicos, como el letargo o ataxia, pueden aliviarse dividiendo la dosis diaria en dos tomas. La persistencia de los signos del SNC después de la interrupción del mitotano sugiere un macroadenoma hipofisario expansivo.

Finalmente, si el perro muestra signos neurológicos (p. ej., anorexia, estupor o convulsiones) y se detecta un gran tumor hipofisario (macroadenoma), está indicada la radioterapia de la hipófisis.

Los tipos más nuevos de radioterapia (CyberKnife, bisturí gamma) pueden resultar superiores a las modalidades previamente disponibles y pueden tratar los tumores hipofisarios en <3 días con efectos adversos mínimos. Los resultados de la terapia radiactiva en perros muestran que este es un método eficaz como tratamiento con baja morbilidad, sin embargo, pueden pasar varios meses hasta que desaparezcan los signos de HDH.

La radioterapia de los tumores hipofisarios se asocia con una alta tasa de respuesta; sin embargo, la mayoría de los perros y gatos requieren tratamiento auxiliar con trilostano o mitotano durante varios meses después del tratamiento con radiación, debido a la secreción residual de ACTH.

Estos perros responden mejor a largo plazo, casi siempre, porque se soluciona el proceso patológico primario (tumor hipofisario).

En algunos casos, puede estar indicada la extirpación quirúrgica de adenomas o adenocarcinomas adrenales unilaterales; sin embargo, pueden desarrollarse complicaciones quirúrgicas o anestésicas (p. ej., hipotensión) secundarias al hipoadrenocorticismo, que se producen inmediatamente después de la extirpación del tumor.

La supervivencia media de los perros con carcinomas tratados con escisión quirúrgica fue de 778 días. La tasa de metástasis fue del 5 % en el momento de la cirugía y del 14 % a largo plazo. En las adrenalectomías unilaterales, la mortalidad en el primer mes después de la cirugía fue del 14-60 %; la tasa global de curación de los tumores adrenales fue de aproximadamente el 50 %.

La adrenalectomía bilateral es el tratamiento de elección para el hiperadrenocorticismo felino, ya que los gatos tienen una respuesta deficiente al trilostano o el mitotano.

La hipofisectomía está disponible de forma limitada y tiene muchas ventajas sobre las terapias convencionales, como la rápida reversión de los signos clínicos y un excelente pronóstico. Los efectos secundarios de la hipofisectomía pueden incluir diabetes insípida transitoria, infección y complicaciones derivadas de la rápida reversión del hiperadrenocorticismo.

De los perros con HDH que se someten a una hipofisectomía, el 80 % logra la remisión y el 11 % padece una reaparición. Después de la cirugía puede ser necesario administrar tratamiento de apoyo para la tiroides y glucocorticoides, y los animales pueden perder la capacidad de secretar vasopresina, lo que también da lugar a diabetes insípida.

El tratamiento del hiperadrenocorticismo yatrógeno debe incluir un cambio a un esteroide oral, de acción corta, como la prednisona o la prednisolona. La dosis de esteroides se reduce a lo largo de varias semanas (inicialmente, 1 mg/kg, por vía oral, cada 24 horas; luego, 0,5 mkg/kg, por vía oral, cada 24 horas; después, 0,5 mg/kg, por vía oral, cada 48 horas) hasta que las glándulas suprarrenales respondan al estímulo con ACTH. Se pueden realizar pruebas mensuales de estimulación con ACTH para determinar cuándo se puede interrumpir el tratamiento con esteroides.

Por lo general, el pronóstico para los perros con HDH es positivo. El tiempo medio de supervivencia se estima en 2 años, con o sin tratamiento. Sin embargo, los estudios han demostrado que los perros con hiperadrenocorticismo temprano, que no tienen enfermedades concomitantes (p. ej., únicamente signos cutáneos), pueden vivir mucho más, si se los trata tanto con trilostano como con mitotano. El costo del tratamiento es similar entre ambas opciones, ya que se debe preparar el mitotano en dosis pequeñas para la mayoría de los pacientes veterinarios. Un estudio reciente de perros con HDH que recibían tratamiento con dosis bajas de trilostano dos veces al día indicó una supervivencia media de 998 días (rango: 26-1832 días) (12). El tratamiento con radiación de los tumores hipofisarios que causan HDH o con hipofisectomías se asocia con un pronóstico relativamente bueno a largo plazo (2-5 años). El tiempo de supervivencia promedio, para los perros tras una adrenalectomía unilateral, es de aproximadamente 18 meses.